A síndrome do X frágil é uma anomalia genética decorrente de uma alteração no cromossomo X. Tanto a mulher quanto o homem podem ser portadores do gene com mutação, mas o quadro causa sinais e sintomas mais evidentes em indivíduos do sexo masculino, incluindo deficiência intelectual, atrasos no desenvolvimento e estereotipias.

A mulher portadora dessa síndrome, apesar de não ter suas funções mentais tão afetadas quanto o homem, apresenta mais riscos de transmitir a mutação gênica para os filhos. Além disso, a paciente ainda pode desenvolver menopausa precoce e consequente infertilidade.

Continue a leitura para entender como a síndrome do X frágil se desenvolve e quais são as principais características clínicas desse quadro.

As causas da síndrome do X frágil

A síndrome do X frágil é uma condição hereditária de caráter dominante. Isso significa que se pelo menos um dos progenitores apresentar a pré-mutação genética (principalmente a mãe), existe um alto risco de o filho herdar uma cópia do gene com defeito.

As mutações que dão origem à síndrome do X frágil ocorrem no gene FRM1 — sigla do termo em inglês Fragile X Mental Retardation 1. O defeito é localizado no braço longo do cromossomo X. Essa alteração interfere na codificação adequada da proteína FMRP, que atua no processo de desenvolvimento cerebral.

Essa falha está relacionada à instabilidade na repetição do segmento de três nucleotídeos — citosina, guanina, guanina (CGG). A quantidade de repetições pode aumentar de uma geração para outra, configurando o quadro de anomalia genética.

Está dentro da normalidade o gene FMR1 que apresenta até 54 repetições. Quando há entre 55 e 200 repetições do bloco CGG, é considerada uma zona de pré-mutação, embora a produção da proteína FMRP seja mantida em níveis aceitáveis, portanto, sem prejuízos às conexões cerebrais.

Acima de 200 repetições do segmento de nucleotídeos, ocorre a mutação completa, com alteração química no DNA e total inibição da expressão da proteína. Como resultado, ocorre uma desorganização na estrutura do cérebro, evidenciando a síndrome do X frágil.

Importante destacar que homens portadores do gene defeituoso podem transmiti-lo somente para filhas mulheres, sem riscos de que o número de repetições aumente. Já as mulheres com o gene alterado, em fase de pré-mutação ou mutação completa, podem transmitir a falha genética para filhos de ambos os gêneros, com aumento evidente de repetições das bases de CGG.

As características do quadro

Nas mulheres, os sinais clínicos da síndrome são brandos, uma vez que o cariótipo feminino já é marcado por dois cromossomos X. Sendo assim, mesmo que ocorra a mutação, há uma compensação genética que possibilita vida normal. Já os indivíduos do sexo masculino acometidos pela síndrome apresentam comprometimento mais significativo, nos aspectos físico, intelectual, cognitivo, emocional e comportamental.

Assim, os sinais e sintomas da alteração genética podem variar de intensidade de acordo com o gênero, a idade e o número de repetições dos nucleotídeos. Com frequência, portadores da síndrome do X frágil podem apresentar as seguintes características e limitações:

• deficiência intelectual — desde dificuldade branda de aprendizagem até retardo mental severo;
• atraso no desenvolvimento da fala e da coordenação motora;
• disfunções comportamentais;
• propensão para o desenvolvimento de transtornos emocionais, como ansiedade e depressão;
• macrocefalia e baixo tônus muscular (sinais perceptíveis desde o nascimento);
• face alongada;
• mandíbulas, testa e orelhas proeminentes;
• macro-orquidia (aumento anormal dos testículos, na puberdade);
• estrabismo e miopia;
• distúrbio cardíaco (prolapso da válvula mitral);
• inflamações de ouvido (otites) recorrentes;
• convulsões.

Na infância, é preciso observar o diagnóstico diferencial para autismo e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), visto que algumas características se assemelham — por exemplo, fala repetitiva, comportamentos estereotipados, agitação, falta de atenção e esquiva do contato visual.

Problemas de ordem emocional, como irritabilidade, ausência de autocontrole, explosões, ansiedade social e timidez excessiva também são importantes sinais clínicos da síndrome do X frágil, presentes desde a infância até a idade adulta.

Por fim, mulheres com a mutação gênica ainda correm o risco de desenvolver infertilidade por falência ovariana prematura (FOP) — condição marcada pelo esgotamento da reserva ovariana (quantidade de óvulos armazenados) antes dos 40 anos.

Os métodos de diagnóstico e tratamento

A síndrome do x frágil é definida diante da mutação completa do gene FRM1. O percurso de avaliação começa na investigação clínica. Contudo, a identificação das características não conclui o diagnóstico, visto que outros transtornos podem apresentar sinais semelhantes. Para confirmar o quadro, são solicitados os seguintes exames:

• análise do DNA em amostras de sangue;
• Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) e teste de Southern Blot.

As alterações genéticas não têm cura, visto que não é possível corrigir o gene defeituoso. Entretanto, o acompanhamento precoce com especialistas de diferentes áreas — pediatra, fonoaudiólogo, terapeuta ocupacional, psicólogo, psiquiatra, neurologista — ajuda a reduzir os impactos da síndrome e desenvolver habilidades específicas.

A reprodução assistida na prevenção da síndrome do X frágil

A reprodução assistida trabalha com diversas técnicas que possibilitam a gestação em casos de infertilidade. As portadoras da síndrome do X frágil correm o risco de passar por menopausa precoce. Antes que isso aconteça, é possível recorrer à preservação da fertilidade — técnica utilizada para congelar os óvulos, os quais serão usados em um processo de fertilização in vitro (FIV) quando a paciente decidir engravidar.

Outra técnica de relevância ímpar, aplicada exclusivamente durante a FIV, é o teste genético pré-implantacional (PGT), que possibilita o rastreio de alterações genéticas e cromossômicas ainda antes que o embrião seja transferido para o útero materno. A análise é realizada a partir da biópsia de células embrionárias, após os primeiros dias de desenvolvimento celular.

O PGT permite a detecção de uma série de genes defeituosos, inclusive o FMR1. A partir dos resultados, somente os embriões sem alterações são transferidos. Portanto, casais que apresentam a pré-mutação gênica podem passar pela FIV para realizar o PGT — uma alternativa eficaz para obter a gravidez e evitar que o filho herde a síndrome do X frágil.